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病毒感染(特別是人類鼻病毒)是誘發和加劇上下呼吸道炎症的最常見原因之一。呼吸道上皮作為黏膜第一道防線,是維持黏膜穩態的關鍵細胞,其通過多種模式識別受體有效應對呼吸道病毒等外界病原體的入侵。NLRP3炎症小體是一類重要的胞內識別受體,可感知外源性和內源性的“危險信號”(包括病毒的RNA),通過介導IL-1b的產生在宿主細胞內起免疫防禦作用;過度的炎症小體激活將導致或加重呼吸道黏膜的慢性炎症。以往在呼吸道的研究中,人們主要關注NLRP3炎症小體在巨噬細胞等免疫細胞中的功能,對於其在非免疫細胞(如呼吸道上皮細胞)中的功能及其作用機制仍知之甚少。上皮細胞是呼吸道病毒(包括鼻病毒)的主要宿主細胞,而病毒引起的細胞固有免疫反應、細胞死亡以及功能的變化將導致黏膜發生病理改變。因此,上皮的NLRP3炎症小體是否為呼吸道常見病毒(鼻病毒)誘導的炎症加劇的重要機制有待研究。

近日,中山大學附屬第一醫院李春煒教授課題組和中山大學生命科學學院崔雋教授課題組合作在Journal of Allergy and Clinical Immunology雜志上發表題為NLRP3 contributes to inflammation,pyroptosis, and mucin production in human airway epithelium upon rhinovirusinfection的研究論文 【1】,揭示了呼吸道上皮NLRP3炎症小體可介導鼻病毒引起的上皮細胞IL-1b的釋放、細胞焦亡和粘液產生,以上細胞免疫反應和功能的改變是鼻病毒誘導氣道黏膜重塑的重要機制。

崔雋/李春煒合作揭示NLRP3炎症小體在鼻病毒誘導氣道黏膜重塑中的功能和機制 新聞 第1张

該研究利用人原代鼻上皮細胞3D培養模型模擬呼吸道上皮的功能和特性,發現鼻病毒感染的上皮細胞IL-1b釋放增加,細胞出現死亡以及粘液產生增多的細胞表型改變;通過抑制NLRP3炎症小體(NLRP3和caspasae-1)及其上游分子DDX33/DDX58和下游引起焦亡的分子GSDMD,確定鼻病毒所誘導的上述細胞免疫和功能改變依賴於DDX33/DDX58–NLRP3–caspase-1–GSDMD 信號軸;進一步研究發現鼻病毒感染的患者鼻黏膜上皮更容易出現杯狀細胞增生的病理改變,且粘液增多的上皮中NLRP3和IL-1b表達水平較正常上皮或單純基細胞增生的上皮有顯著升高。

崔雋/李春煒合作揭示NLRP3炎症小體在鼻病毒誘導氣道黏膜重塑中的功能和機制 新聞 第2张

圖一:鼻病毒通過DDX33/DDX58–NLRP3–caspase-1–GSDMD 信號軸調控氣道黏膜重塑的工作模型。

該工作揭示了NLRP3炎症小體在鼻病毒引起的呼吸道上皮細胞免疫和功能改變中的關鍵作用,證明了呼吸道上皮炎症小體在調控黏膜(宿主)- 病原體相互作用的新機制,為NLRP3炎症小體作為控制氣道慢性炎症的干預靶點提供理論基礎和轉化意義。

據悉,李春煒教授和崔雋教授為共同通訊作者,中山大學生命科學學院的劉濤博士和王麗邱博士以及中山大學附屬第一醫院的周宇濤博士和李麗月博士為共同第一作者。

原文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.05.006

製版人:小嫻子

參考文獻

1. Tao Liu*, Yu Tao Zhou*, Li Qiu Wang*,Li Yue Li, MD*, Qing Bao, Shuo Tian, Mei Xin Chen, He Xin Chen, JunCui#, Chun Wei Li#. NLRP3 contributes to inflammation,pyroptosis, and mucin production in human airway epithelium upon rhinovirusinfection. Journal of Allergy and Clinical Immunology DOI:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.05.006