第三屆杭州湘湖國際乳腺癌峰會暨第四屆杭州湘湖乳腺癌中青年論壇於2019年5月10-12日在浙江省杭州市召開。與會期間,【腫瘤資訊】誠邀中山大學附屬腫瘤醫院王樹森教授從研發歷程、作用機制、研究進展以及葯物可及性等方面,分享HER2陽性乳腺癌的治療發展。

提高妥妥雙靶治療可及性才能惠及廣大乳腺癌患者 新聞 第1张

王樹森主任醫師、教授、博士生導師

中山大學腫瘤醫院乳腺癌單病種首席專家,內科乳腺病區主任

中國研究型醫院協會乳腺癌專業委員會副主任委員

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

中國臨床腫瘤協會乳腺癌專業委員會常務委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會青委會副主任委員

廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會主任委員

廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

廣東省醫師協會乳腺專科工作委員會副主任委員

廣東省抗癌協會化療專業委員會副主任委員

靶向治療開啟HER2陽性乳腺癌治療新篇章

王樹森教授:HER2陽性乳腺癌靶向葯物的研發是基於對HER2基因的認識。20世紀80年代,Dennis J. Slamon教授發現HER2基因擴增或蛋白過表達與乳腺癌侵襲行為直接相關,據此展開了針對HER2靶點的靶向葯物研發。從HER2靶點的發現到靶向葯物曲妥珠單抗的成功開發,歷時20餘載,最終確立了抗HER2靶向葯物在HER2陽性乳腺癌治療中的地位,並開啟了乳腺癌治療的新篇章。

既往很多系統性治療葯物很難改善晚期腫瘤患者的總生存,而在化療基礎上使用曲妥珠單抗靶向治療HER2陽性晚期乳腺癌則能夠明顯延長患者無進展生存,並能夠改善總生存,這是具有劃時代意義的。曲妥珠單抗在晚期乳腺癌患者治療中取得成效後,又持續開展了大量深入的探索和臨床試驗,證實了曲妥珠單抗從解救治療到輔助、新輔助治療,均能給HER2陽性乳腺癌患者帶來生存獲益。

從靶向作用機制解說“雙靶”抗HER2的由來

王樹森教授:曲妥珠單抗極大地改善了HER2陽性乳腺癌的治療效果,但臨床對於疾病治療的追求不斷提高。臨床實踐中使用曲妥珠單抗單靶抗HER2治療的早期乳腺癌患者仍會出現復發或轉移,晚期患者也可能因腫瘤進展影響生存。如何能夠更全面地進行抗HER2治療,讓患者生存更多獲益呢?

曲妥珠單抗是人源化抗HER2單克隆抗體,一方面作用於HER2受體的胞外部分,阻止細胞內酪氨酸激酶的活化,抑制依賴HER2的腫瘤細胞的增殖和存活;另一方面曲妥珠單抗能夠介導抗體以來細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)抑制腫瘤細胞。但是HER2受體是具有胞內域、胞外域和跨膜區的大分子受體,本身有形成同源性二聚體機制,和HER家族的HER1、HER3、HER4形成異源性二聚體,導致HER2信號經通路下傳而導致乳腺癌細胞的發生髮展。異源性二聚體的形成有近膜區和遠膜區,曲妥珠單抗不足以阻斷遠膜區。如何進一步阻斷遠膜區抑制HER2信號傳導通路呢?新近上市的帕妥珠單抗就能夠作用於遠膜區,更好地抑制異源性二聚體。此外,帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗能夠使ADCC效應疊加,進而強效殺傷腫瘤細胞。

綜合來看,帕妥珠單抗能夠與曲妥珠單抗能夠協同抑制HER2同源和異源二聚體,疊加ADCC效應,通過機制互補,更好地阻斷HER2通路,從源頭抑制HER2下游信號傳導通路的異常活化,進而達到抗腫瘤的作用,減少復發或轉移,給更多HER2陽性乳腺癌患者帶來生存獲益。

“妥妥雙靶”治療在新輔助、輔助和晚期解救治療中的循證證據

王樹森教授:雙靶方案的療效已經被多項臨床試驗證實。CLEOPATRA研究證實,帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽治療局部晚期或轉移性乳腺癌患者,中位總生存期長達56.5個月,較對照組延長15.7個月,患者獲益顯著。在輔助治療階段,APHINITY研究顯示,與曲妥珠單抗單靶方案相比,使用含帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的“妥妥雙靶”方案能夠降低19%的iDFS時間(HR=0.81;95%CI 0.66~1.00;P=0.045),其中淋巴結陽性患者和激素受體陰性患者獲益更多。新輔助治療中,NeoSphere研究顯示,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶方案聯合多西他賽使得患者pCR率顯著提升,5年隨訪數據顯示“妥妥雙靶”方案可帶來無進展生存的獲益(86% vs 81%),DFS和PFS均優於其他組別。

基於以上研究結果,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向治療方案已經得到包括《CSCO乳腺癌診療指南(2019版)》等多個國內外指南的推薦。

提升葯物可及性,讓“雙靶”治療惠及更多HER2陽性乳腺癌患者

王樹森教授:新葯的出現、從“單靶”到“雙靶”的升級,的確為HER2陽性乳腺癌患者的治癒帶來新的希望。然而,要讓好葯真正的惠及廣大患者,需要提高患者對於葯物的可及性。曲妥珠單抗已經被納入醫保,帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗“雙靶”方案的成本增加主要來自於帕妥珠單抗的葯費,然而“雙靶”方案可以減少疾病復發,節約相關治療成本,且能避免患者因誤工引起的經濟損失。當然,仍需要需要政府、企業和臨床醫生的共同協作,從提高醫保覆蓋率、合理定價,以及精準選擇患者等方面努力,才能最大限度使“雙靶”方案惠及廣大的HER2陽性乳腺癌患者。

提高妥妥雙靶治療可及性才能惠及廣大乳腺癌患者 新聞 第2张

王樹森教授接受腫瘤資訊專訪